Des années après avoir conquis Stilwater, les Third Street Saints ont évolué pour devenir une véritable marque de fabrique. Baskets Saints, boissons Saints et la figurine de Johnny Gat sont disponibles dans votre supermarché.

Les Saints sont les rois de Stilwater, mais leur célébrité fait des envieux. Le Syndicate, une fraternité criminelle rançonne les Saints. Refusant de vous plier à leurs exigences vous vous rendez dans leur fief pour mettre fin à cette situation.

Faites du skydiving en tank, appelez des frappes satellites pour contrer un gang mexicain et défendez-vous contre les forces para-militaires. Mettez Steelport à feu et à sang.